一、聚乙二醇修饰干扰素α2b的稳定性研究（论文文献综述）
胡乐非,董明明,林霞[1]（2021）在《重组人干扰素α-2b溶液型鼻腔给药制剂稳定性初探研究》文中指出目的对干扰素α-2b溶液的稳定性进行考察,为开发一种稳定性良好、给药方便的干扰素α-2b溶液型鼻腔给药制剂提供参考。方法以干扰素α-2b蛋白稳定性为指标,参照《中国药典》2020版,采用HPLC法测定干扰素α-2b蛋白浓度,考察了缓冲体系pH、缓冲体系磷酸盐的浓度、稳定剂的种类及浓度、组合稳定剂对干扰素稳定性的影响。结果当磷酸盐缓冲体系的pH为7.0,磷酸盐的浓度为10 mmol/L,稳定剂为1 mg/ml乙二胺四乙酸二钠时,干扰素α-2b稳定性良好。结论本研究处方配比条件下,拟制成的重组人干扰素α-2b溶液型鼻腔给药制剂稳定性良好。
朱洁[2]（2020）在《基于静电喷雾技术的蛋白药物离子响应型介孔靶向给药体系的构建和评价》文中认为rhINFα-2b是现今制备技术较为成熟的干扰素商品。和大多数蛋白质药物一样,IFNα-2b的血清半衰期相对较短（26 h）,治疗指数低,血药水平波动大以及蛋白水解迅速均会影响其疗效。此外,由于其在体内滞留时间短,未经修饰的IFNα-2b在治疗过程中需要多次剂量给药,易导致不良反应。目前主要通过聚乙二醇的化学偶联作用、纳米颗粒和微粒传递系统,来延长IFNα-2b的血清半衰期。常见的制备方法产生的微环境会在蛋白药物装载、微载体形成和干燥过程中损害其活性。本项目创新性地将反应性静电喷雾技术与离子响应性载药技术应用于蛋白质类大分子递药系统研究中,制备载重组人干扰素a-2b介孔肺靶向缓释微球。该制备工艺简单,产率较高,适合用于蛋白类制剂的工业化生产,为蛋白多肽类类药物缓释制剂的研究提供了新的方向。全文共分为以下五部分:一、综述本章首先对大分子蛋白药物—干扰素的概况及其制剂开发进行简要概述;其次简要概述了新型制备技术—静电喷雾技术的概况和应用;之后对离子交换技术在载药上的应用进行简要概述;最后,综述了载体—透明质酸钠的概况及其在药物传递系统中的应用。二、透明质酸钠介孔微球的制备及表征本章采用静电喷雾技术制备透明质酸钠介孔微球（SHMM）,解决了透明质酸钠的双螺旋结构锁水能力在静电喷雾过程中的难题。首先,采用单因素试验考察溶剂、透明质酸钠的浓度、聚氧化乙烯的浓度、流速、电喷电压和针头内径等因素,从而确定透明质酸钠微球的最佳处方工艺,得到形态良好,粒径符合肺部被动靶向要求的微球。此外,通过单因素试验考察了致孔剂的浓度和烘干温度等因素,从而得到孔隙明显的介孔微球。所制的三批介孔微球孔隙率为（20.30±1.51）%,在水中均呈负电位,证明其具有较好的结合正电荷蛋白药物的能力,从而为后期离子交换载药提供可行性。三、透明质酸钠交联介孔微球的制备及表征针对透明质酸钠交联介孔微球（SHCMM）在水性环境交联和载药过程中溶解会破坏其物理形态的问题,本章采用反应性静电喷雾法一步式制备SHCMM,使得交联反应在静电喷雾过程中同时发生。以1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）为交联剂,以透明质酸钠的羟基为交联靶点,采用正交试验从而确定交联微球的最佳处方工艺。制得的交联微球形态良好,微球粒径分布在36μm。载药pH条件下的SHCMM具有较好的结合正电荷蛋白药物的能力,从而为后期离子交换载药奠定实验基础。通过FTIR和DSC对优化后的交联微球进行表征,从而验证BDDE与SH发生交联反应。本章建立了专属性和精密度良好的气相色谱法测定交联微球中残留交联剂含量,结果表明SHCMM的残留BDDE含量符合规定。采用MTT法评价SHCMM的生物相容性,结果表明其生物相容性较好。四、载重组人干扰素α-2b交联介孔微球的制备与表征本章以透明质酸钠交联介孔微球（SHCMM）作为一种特殊的可生物降解的离子交换材料,通过离子交换技术动态载药,制备得到高活性和高包封率的载重组人干扰素α-2b交联介孔微球（rhIFNα-2b-SHCMM）。本章建立考马斯亮蓝G-250染色法测定载药微球中蛋白药物的含量和体外释放度,其结果符合方法学测定要求。以载药量为评价指标,通过正交试验考察了进样液浓度、进样液的pH和流速对离子交换载药的影响,从而确定制备rhIFNα-2b-SHCMM的最佳处方工艺。rhIFNα-2b-SHCMM形态良好,粒径分布在36μm,Zeta电位为（-12.25±1.19）mV,包封率为（89.09±2.37）%。体外释放实验表明,rhIFNα-2b-SHCMM具有较好的缓释效果,24小时累计释放（86.26±1.29）%,通过模型拟合结果表明体外释放过程符合粒扩散（离子交换）释放机制。此外,差示扫描量热分析结果验证载药方式不是物理混合而是离子交换结合。圆二色光谱和SDS-PAGE凝胶电泳结果表明离子交换载药及体外释放后,rhIFNα-2b-SHCMM释放液中rhIFNα-2b二级结构无明显变化。采用MTT实验评价rhIFNα-2b-SHCMM的抗肺癌生物学活性,rhIFNα-2b-SHCMM提取液保持90%以上的原液生物活性,初步证明其保持较高生物学活性。五、自制载药微球体内药动学及组织分布研究本章建立双抗体酶联免疫法（ELISA）测定小鼠血清及各组织中重组人干扰素α-2b浓度,该方法学符合体内分析测定要求。体内药动学结果显示,相较于原液,rhIFNα-2b-SHCMM的消除半衰期和平均滞留时间明显延长,这说明通过静电喷雾结合离子交换技术制备的rhIFNα-2b-SHCMM具有明显的缓释效果。组织分布结果可以看出,相较于rhIFNα-2b原液,rhIFNα-2b-SHCMM经尾静脉注射吸收后肺中分布显着提高,肺中rhIFNα-2b-SHCMM的浓度是rhIFNα-2b原液的1.77倍,说明rhIFNα-2b-SHCMM具有一定的肺部靶向性。
董世建[3]（2020）在《聚乙二醇化重组人干扰素α2b的制备工艺及质量研究》文中指出重组人干扰素α2b（rh IFNα2b）是最早运用基因工程技术实现量产的细胞因子之一,临床上主要用于急慢性病毒性肝炎（乙型、丙型等）、尖锐湿疣、白血病、淋巴瘤、艾滋病相关性卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤等的治疗。但因其用药间隔短,很多研究人员致力于开发长效干扰素制剂,聚乙二醇修饰技术是解决蛋白质药物半衰期短的有效手段之一。本学位论文采用分子量20KD的单甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯（m PEG-Succinimidyl Carbonate,m PEG-SC）对rh IFNα2b进行修饰,开发了能够获取高纯度聚乙二醇化重组人干扰素α2b（PEG-rh IFNα2b）的制备方法,并对所获产品进行了理化性质、生物学活性、稳定性等质量研究。（1）聚乙二醇化重组人干扰素α2b（PEG-rh IFNα2b）的制备和纯化。采用DOE试验设计,优化p H、投料比、rh IFNα2b浓度等参数,确定PEG-rh IFNα2b的制备工艺;以离子交换层析结合凝胶过滤层析纯化目标物。最优的工艺为:修饰反应在p H7.0、温度2～8℃、时间约4小时、rh IFNα2b浓度为1.8mg/ml～2.7mg/ml、投料比为2.2～3.0条件下,所获PEG-rh IFNα2b单体含量为44%以上;建立的阳离子交换层析、凝胶过滤层析两步纯化工艺,能有效去除修饰反应副产物NHS和副产物游离PEG,所获PEG-rh IFNα2b纯度在95%以上。（2）聚乙二醇化重组人干扰素α2b（PEG-rh IFNα2b）的理化性质和稳定性。所获PEG-rh IFNα2b相对分子质量为39206.6道尔顿,等电点为5.8～6.0,紫外最大吸收峰波长为280nm,电泳纯度为98.1%～98.4%,HPLC纯度为98.08%～99.74%,产品中未检出游离PEG;通过PEG-rh IFNα2b位置异构体电荷性质存在的微弱差异,采用离子交换高效液相色谱可有效分离出电泳条带位置一致的5个位置异构体;将PEG-rh IFNα2b分别置于2～8℃、25±2℃、37±2℃条件下,在不同时间点考察蛋白含量、电泳纯度、HPLC纯度、游离干扰素、比活性、游离PEG等指标,3批PEG-rh IFNα2b原液在2～8℃条件下保存时间12个月,在25℃±2℃条件下保存3个月,37℃±2℃条件下保存2个月,各项考察指标均符合规定,37℃贮存条件下放置3个月纯度检测不合格。（3）聚乙二醇化重组人干扰素α2b（PEG-rh IFNα2b）的生物活性。对《中国药典》中干扰素生物学活性测定法进行专属性和精密度考察。结果表明《中国药典》中收录的干扰素生物学活性测定法测定PEG-rh IFNα2b生物活性专属性强,溶媒和少量游离PEG对PEG-rh IFNα2b生物活性测定无干扰;精密度良好,RSD=14%（n=6）。
毕晴,孙琳[4]（2019）在《重组人干扰素α-2b重点专利及重要申请人技术发展分析》文中认为重组人干扰素α-2b具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的作用,在临床上被广泛应用。本文以重组人干扰素α-2b的专利文献为基础,对该领域涉及的关键技术和重点专利进行了梳理,并重点综述了首次向市场推出重组干扰素α-2b产品的先灵公司（Schering）的技术发展路线,旨在为该领域的研发提供参考。
鲍鹏悦[5]（2018）在《多孔修饰的离子响应型蛋白药物靶向给药体系的构建及其体内外评价》文中研究表明干扰素（interferon,IFN）是一种具有广谱抗肿瘤、抗病毒活性和免疫增强功能的糖蛋白类细胞因子,是目前临床上最主要的抗肿瘤生物制品之一。重组人干扰素ɑ-2b（Recombinant human interferonɑ-2b,rhIFNɑ-2b）与天然人IFNɑ-2b具有相同的生物学活性,可与其他药物联用持续治疗小细胞或非小细胞肺癌。与多数蛋白大分子药物一样,rh IFNɑ-2b在体内半衰期短,药理活性不专一,且制剂的制备条件和释放环境显着影响其稳定性,使其广泛应用受限。本文基于离子交换和静电自组装技术,制备了高包封率、并负载高活性rhIFNɑ-2b的壳聚糖-羧甲基壳聚糖微球（CS-rh IFNɑ-2b-CMCS-MS）,微球具有缓释效果,并被动靶向至肺。该药物传递系统可广泛应用于蛋白多肽类药物。全文共分为以下五部分:一、综述本章首先简要综述了蛋白大分子模型药物-干扰素的理化性质、抗肺癌活性及制剂开发方向;其次,概述了目前蛋白多肽类药物可生物降解微球的常用载体、制备方法以及应用过程普遍存在的问题;最后,综述了羧甲基壳聚糖（Carboxymethyl Chitosan,CMCS）离子交换基质在生物大分子传递系统中的应用和机理。二、空白羧甲基壳聚糖多孔微球的制备及表征本章采用乳化交联法制备空白羧甲基壳聚糖多孔微球（CMCS-MS）,以微球的形貌粒径、孔隙率为指标,分别筛选CMCS溶液的浓度、水油相比例、乳化剂用量、致孔剂用量、交联剂用量、乳化搅拌速度等影响因素,优化处方工艺。最终确定微球制备工艺为:2%CMCS、水油相比1:8、吐温-80用量为水相体积的2%、司盘80用量为油相体积的2%、乙酸乙酯与水相体积比2:5、交联剂与水相质量比1:5、乳化搅拌速度900 rpm、乳化1h、固化3 h,反应结束后正己烷、无水乙醇、去离子水充分洗涤,冻干即得浅黄色粉状微球。扫描电镜（SEM）表征微球的形貌,空白微球外观圆整,多孔隙,最大孔径200300 nm。75%以上微球粒径分布在515μm,易被肺部毛细血管截留。傅里叶红外光谱（FTIR）证明交联微球的形成。微球孔隙率（30.28±1.14）%、离子交换容量（9.97±0.07）mmol/g,且在各溶液中均呈负电位,证明其具有较好的吸引和容纳正电荷药物的能力。此外,用电位滴定曲线阐明了微球上可交换基团（羧基）的解离行为,确定微球的离子交换最佳pH为4.3以上。微球具有pH和离子响应性,在pH7.4人体液模拟环境和0.9%生理盐水中溶胀明显快于pH1.2胃液模拟环境。微球体外降解能力、热稳定性良好。MTT试验评价空白微球细胞毒性,微球生物相容性良好。三、载牛血清白蛋白-羧甲基壳聚糖微球的制备本章建立了微球包封率及载药量、体外释放测定方法,采用考马斯亮蓝法测定蛋白药物含量,并进行方法学验证。采用离子交换动态载药法,以牛血清白蛋白（Bovine albumin,BSA）为大分子模型药物,载药量为评价指标,固定离子交换柱穿透率为0.1,单因素试验筛选出合适的缓冲液种类、溶液pH、离子强度、药物浓度、反应温度、柱子横截面积、溶液流速等,制得高活性和高包封率的载牛血清白蛋白-羧甲基壳聚糖微球（BSA-CMCS-MS）,为后面微球荷载rhIFNα-2b奠定基础。最终确定制备工艺为:动态玻璃交换柱（Ф16 mm×20cm）,柱高径比7:1,室温25±0.5℃,5 mg/mL BSA溶液（0.02 mol/L pH4.6 HAc-NaAc）,流速0.2 m L·min-1,12.5分钟时停止载药,用少量去离子水洗去微球表面未结合药物,待溶液流尽后,将微球取出冻干即可。在湿态微球表面自组装一层壳聚糖（Chitosan,CS）膜得自组装微囊（CS-BSA-CMCS-MS）,微球包封率（84.39±6.19）%,初始释放进一步减小。差示扫描量热谱图（DSC）和微球体外释药结果验证BSA与微球主要以离子键结合。自组装后微球释药机制由离子交换释放（粒扩散）转变为一级释放（膜扩散）,体外24小时累计释放86.78%。圆二色光谱（CD）和SDS-PAGE电泳结果显示,BSA二级结构和纯度在载/释药前后无明显变化。四、载干扰素-羧甲基壳聚糖微球的制备采用第四章动态载药处方工艺优化得出的工艺参数,以动态法制备rhIFNɑ-2b离子交换微球,并固定离子交换柱穿透率为0.1,考察溶液pH对载药量的影响。进一步自组装制备符合微囊（CS-rh IFNα-2b-CMCS-MS）,微球包封率（89.91±0.38）%,体外24小时累计释放度83.89%,且无突释。CD和SDS-PAGE电泳结果显示,rhIFNα-2b的二级结构和纯度在载/释药前后无明显变化。细胞水平上的抗肺癌生物学活性研究表明,相同浓度的载药微球释放液保留了原液对A549细胞91.98%以上的抗增殖活性,初步证明该方法较好地保持了rhIFNα-2b在制备和释放过程中的生物学活性。五、小鼠体内药动学及组织分布研究本章建立了双抗体一步夹心法酶联免疫法（ELISA）测定小鼠血浆及组织rhIFNα-2b浓度,并进行方法学验证。药代动力学研究结果表明,尾静脉注射rhIFNα-2b原液和微球混悬液后,微球组较原液组有明显的缓释作用,微球达峰时间延后至1.5 h,半衰期9.039 h,平均滞留时间11.997 h,显着长于原液组。组织分布试验证明,载药微球能浓集于肺部,提高肺部rhIFNα-2b峰浓度（为溶液组的1.85倍）,相比原液具有显着肺靶向效果。
王帅[6]（2018）在《聚乙二醇修饰药物运输荧光高分子研究》文中研究表明近年来伴随着生物医学的快速发展,对于抗癌新方法的探究成为了科学关注的焦点之一。由于现代社会癌症的病发率日益增长,对于癌症的预防,治疗手段也日益趋于多样化。目前对于癌症的治疗方法还是以传统的化疗手段为主,其他新型治疗方式也包括放疗,手术切除,基因疗法,光动力治疗等。化疗有其方便性和有效性,但是化疗对于患者造成的副作用大这一现象同样也成为了困扰临床医学的难题,而基因疗法受限于当代的医疗条件未能广泛的普及应用。光动力治疗法作为一种新型的抗癌治疗手段,有创伤小,适用于局部治疗等多种特点,使得该方法受到了更多的关注。由于人体内水分含量很高,而现阶段的光动力治疗中大多数光敏剂药物都具有疏水性的特点,因此,要构建一种安全的具有亲水性特点且可以携带多种不同药理作用的药物载体,能够实现多种治疗方法,这样势必可以提高癌症的治愈率。本论文将荧光分子化学与超分子化学相结合,设计并合成了一种聚乙二醇修饰的双溴取代氟硼吡咯（BODIPY）。以双溴代氟硼吡咯为主体合成光敏化剂骨架化合物M1,从聚乙二醇单甲醚（mPEG）出发合成亲水性修饰侧链化合物M2,最后将二者通过C=N双键形成最终目标化合物M3,此外,我们还设计合成了一种新型聚集诱导荧光探针M4,并研究其针对硫化氢的识别性能。本论文中设计合成的中间体和目标化合物分子通过使用1H-NMR,13C-NMR和MS等仪器表征方法来确定其结构。最终目标化合物M3含有mPEG为主体结构的超分子长支链,含有该结构的化合物具有亲水性特点,是良好的水溶性物质,可以作为药物载体在血液中进行药物运输,且化合物M3还含有双溴BODIPY结构体系,该体系化合物具有光敏化性能,可以作为好的光动力治疗药剂。在此基础上研究该水溶性光敏化超分子材料在兼具光动力治疗和抗癌药物运输方面的性能。本论文研究的兼具药物运输和光动力治疗产物,对癌症治疗提供一种新方式,新策略,各个步骤可行性高,各步合成产率良好。另外,目标产物已进入生物活性的测试阶段。
于在林,富岩[7]（2017）在《更优生物创新药——长效重组人血清白蛋白融合蛋白》文中研究表明更优生物药是指治疗用生物制品蛋白质药物,其可通过生物药经化学分子修饰、或蛋白质与小分子药物化合价偶联,形成新的物理结构或改善构象,或通过生物药物与蛋白质、生物药物之间的基因融合以达到延长生物药物在体内半衰期、或达到生物药物可定向作用于药靶为目的所研制的创新生物药。白蛋白与生物药形成的融合蛋白,抗体、抗体片段（Fc）与生物药形成的融合蛋白的研制都属于更优生物药研发领域。生物药基因融合形成二聚体融合蛋白,白蛋
戴甜[8]（2014）在《PEG化伊立替康的研究》文中研究指明伊立替康（irinotecan，CPT-11）是一种喜树碱衍生物，通过抑制细胞内拓扑异构酶Ⅰ阻碍单链DNA的再连接，达到抗肿瘤效果。临床上是一种常用的广谱抗肿瘤药，但是其水溶性较差、半衰期短且生物相容性差。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是无毒、无免疫原性的两性大分子。聚乙二醇化即PEG化（PEGylation）是指将聚乙二醇通过化学或者物理方法与药物进行结合。经过PEG修饰的药物可以将PEG的优良性质赋予所形成的复合物，增强药物的水溶性、延长消除时间并改善生物分布。本课题选择分子量为2000、4000及10000的聚乙二醇对伊立替康进行修饰，并对修饰产物进行表征及药学性质研究。1.采用丁二酸酐对聚乙二醇的端羟基进行活化，得到羧基化的聚乙二醇；用活性酯（NHS）对其活化后再与甘氨酸连接，最后与伊立替康连接，得到聚乙二醇修饰的伊立替康。2.对得到的PEG化伊立替康运用多种方法鉴定，包括熔点测定、紫外吸收波长检测、红外光谱检测、核磁共振1H谱检测、高效液相色谱检测及X衍射检测等，证明聚乙二醇与伊立替康成功连接，即聚乙二醇成功修饰伊立替康。3.对聚乙二醇修饰的伊立替康进行了药学性质研究，包括体外释放实验及MTT实验。①体外释放结果表明经PEG2000、PEG4000、PEG10000修饰后的伊立替康具有一定的体外缓释效果，且随着聚乙二醇分子量的增加，缓释效果越明显。②在MTT实验中使用人结肠癌细胞HT-29，结果表明CPT-11浓度为1μg·mL-1、10μg·mL-1及100μg·mL-1时经PEG4000修饰前后伊立替康的细胞毒性无显着性差异，经PEG2000、PEG10000修饰后伊立替康的细胞毒性有显着性增强。
韩霭辰,王劲峰[9]（2013）在《干扰素及其聚乙二醇化修饰产物的概述》文中认为干扰素是一类由不同细胞产生的可溶性糖蛋白,并且具有抗病毒,抗肿瘤和免疫调节功能。目前,干扰素已被用于治疗多种疾病,包括毛细胞白血病、乙型肝炎、丙型肝炎以及其他治疗领域。然而,这种治疗的缺点是干扰素在血液中的短半衰期以及快速被清除。近年来,有资料已证明聚乙二醇（PEG）共轭结合生物分子比其相应的未修饰分子表现出优越的临床应用。然而,虽然蛋白共轭连接聚乙二醇能够延长它们在血液中的半衰期,但是通常会导致生物学和药理学活性的急剧降低甚至活性丧失。在此,对干扰素及其聚乙二醇修饰产物的药理学、药代动力学以及药效进行对比概述。
戴玮玮,冯艳红[10]（2010）在《聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林对慢性丙型肝炎肝纤维化指标的影响》文中研究说明目的观察聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎过程中血清肝纤维化指标的改变情况。方法检测38例慢性丙型肝炎患者在干扰素联合利巴韦林治疗开始、结束和停药12周时血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）和Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平。结果治疗后完全应答组（CR-S）血清4项纤维化指标均显着下降（P<0.05）;完全应答伴反跳组（CR-R）和无应答组（NR）血清4项肝纤维化指标无明显下降,甚至升高。结论应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎完全应答时,随着肝内炎症的改善,血清肝纤维化指标水平明显下降,表明干扰素联合利巴韦林对慢性丙型肝炎肝纤维化的发生和发展有改善作用。
二、聚乙二醇修饰干扰素α2b的稳定性研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、聚乙二醇修饰干扰素α2b的稳定性研究（论文提纲范文）
（1）重组人干扰素α-2b溶液型鼻腔给药制剂稳定性初探研究（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 体外分析方法 |
| 2.1.1 色谱条件 |
| 2.1.2 线性关系考察 |
| 2.1.3 精密度试验 |
| 2.1.4 稳定性考察 |
| 2.1.5 滤膜吸附性考察 |
| 2.2 磷酸盐缓冲体系pH的筛选 |
| 2.3 磷酸盐缓冲液浓度的考察 |
| 2.4 不同稳定剂的考察 |
| 2.5 稳定剂浓度的考察 |
| 3 讨论 |
（2）基于静电喷雾技术的蛋白药物离子响应型介孔靶向给药体系的构建和评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 综述 |
| 1.1 干扰素α-2b的研究进展 |
| 1.1.1 干扰素概述及分类 |
| 1.1.2 干扰素在肺癌治疗方面的研究 |
| 1.1.3 干扰素α-2b制剂的研究进展 |
| 1.2 静电喷雾技术的研究进展 |
| 1.2.1 静电喷雾技术概述 |
| 1.2.2 静电喷雾在介孔微球中的应用 |
| 1.3 离子交换技术的研究进展 |
| 1.3.1 离子交换技术概述及其载药原理 |
| 1.3.2 离子交换技术在蛋白类药物的应用 |
| 1.4 透明质酸的研究进展 |
| 1.4.1 透明质酸概述及其在药物传递系统的应用 |
| 1.4.2 透明质酸的化学修饰 |
| 1.4.3 透明质酸钠作为离子交换基质的原理 |
| 1.4.4 透明质酸钠在靶向抗癌药物递送系统中的应用 |
| 1.5 课题研究意义 |
| 第二章 透明质酸钠介孔微球的制备及表征 |
| 2.1 实验仪器和材料 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 药品与试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 透明质酸钠微球的制备 |
| 2.2.2 透明质酸钠微球处方工艺优化 |
| 2.2.3 透明质酸钠微球的表征 |
| 2.2.4 透明质酸钠介孔微球的制备 |
| 2.2.5 透明质酸钠介孔微球处方工艺优化 |
| 2.2.6 透明质酸钠介孔微球的表征 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 透明质酸钠微球处方工艺优化结果 |
| 2.3.2 透明质酸钠微球的表征 |
| 2.3.3 透明质酸钠介孔微球处方工艺优化结果 |
| 2.3.4 透明质酸钠介孔微球最佳处方工艺 |
| 2.3.5 透明质酸钠介孔微球的表征 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 透明质酸钠交联介孔微球的制备及表征 |
| 3.1 实验仪器和材料 |
| 3.1.1 仪器 |
| 3.1.2 药品与试剂 |
| 3.1.3 细胞 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 透明质酸钠交联介孔微球的制备 |
| 3.2.2 透明质酸钠交联介孔微球处方工艺优化 |
| 3.2.3 透明质酸钠交联介孔微球的表征 |
| 3.2.4 残余交联剂含量测定 |
| 3.2.5 生物相容性评价 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 透明质酸钠交联介孔微球的处方工艺优化结果 |
| 3.3.2 透明质酸钠交联介孔微球最佳处方工艺 |
| 3.3.3 透明质酸钠交联介孔微球的表征 |
| 3.3.4 残余交联剂含量测定结果 |
| 3.3.5 生物相容性评价 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 载重组人干扰素α-2b交联介孔微球的制备与表征 |
| 4.1 实验仪器和材料 |
| 4.1.1 仪器 |
| 4.1.2 药品与试剂 |
| 4.1.3 细胞 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 离子交换载药 |
| 4.2.2 载药处方工艺优化 |
| 4.2.3 含量测定和体外释放方法学 |
| 4.2.4 复合载药微球的表征 |
| 4.2.5 抗肿瘤活性测定 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 体外含量测定和体外释放方法学 |
| 4.3.2 载药处方工艺优化结果 |
| 4.3.3 最优载药处方工艺 |
| 4.3.4 复合载药微球的表征 |
| 4.3.5 抗肿瘤活性测定 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 自制载药微球体内药动学及组织分布研究 |
| 5.1 仪器试剂 |
| 5.1.1 仪器 |
| 5.1.2 药品与试剂 |
| 5.1.3 动物 |
| 5.2 方法 |
| 5.2.1 体内药动学分析方法 |
| 5.2.2 体内药动学分析方法的验证 |
| 5.2.3 体内药动学及组织分布 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 体内药动学分析方法验证 |
| 5.3.2 体内药动学 |
| 5.3.3 组织分布及其靶向性评价 |
| 5.4 本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士期间发表的文章 |
（3）聚乙二醇化重组人干扰素α2b的制备工艺及质量研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 蛋白质药物 |
| 1.1.1 蛋白质药物发展历程简介 |
| 1.1.2 我国蛋白质药物的开发现状 |
| 1.2 干扰素 |
| 1.2.1 α-干扰素 |
| 1.2.2 重组人干扰素α |
| 1.3 蛋白质类药物的修饰方法 |
| 1.3.1 蛋白质的定点突变 |
| 1.3.2 蛋白质的聚乙二醇(Polyethyleneglyeol,PEG)化修饰 |
| 1.3.3 蛋白质的脂肪酸链修饰 |
| 1.3.4 蛋白质的糖基化修饰 |
| 1.3.5 融合蛋白药物 |
| 1.3.6 微球及脂质体技术 |
| 1.4 聚乙二醇(Polyethyleneglyeol,PEG) |
| 1.4.1 聚乙二醇的发现 |
| 1.4.2 聚乙二醇的理化性质 |
| 1.4.3 不同空间结构聚乙二醇 |
| 1.5 聚乙二醇(Polyethyleneglyeol,PEG)化修饰 |
| 1.5.1 聚乙二醇修饰剂 |
| 1.5.2 聚乙二醇修饰位点 |
| 1.6 聚乙二醇(Polyethyleneglyeol,PEG)化干扰素 |
| 1.7 课题研究背景和意义 |
| 1.8 论文研究主要内容和技术方案 |
| 1.8.1 论文主要研究内容 |
| 1.8.2 技术方案 |
| 第二章 聚乙二醇化重组人干扰素α2b制备工艺研究 |
| 2.1 材料与仪器设备 |
| 2.1.1 主要仪器 |
| 2.1.2 材料 |
| 2.1.3 试剂配制 |
| 2.2 试验内容与方法 |
| 2.2.1 试验内容 |
| 2.2.2 试验方法 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.3.1 修饰偶联反应条件的摸索与优化 |
| 2.3.2 聚乙二醇化重组人干扰素α2b的纯化 |
| 2.3.3 N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的去除 |
| 2.3.4 游离聚乙二醇(PEG)的去除 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 聚乙二醇化重组人干扰素α2b理化性质研究 |
| 3.1 材料与仪器设备 |
| 3.1.1 主要仪器 |
| 3.1.2 主要材料 |
| 3.2 试验内容与方法 |
| 3.2.1 试验内容 |
| 3.2.2 试验方法 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 PEG-rhIFNα2b的理化性质 |
| 3.3.2 PEG-rhIFNα2b的纯度分析 |
| 3.3.3 位置异构体的分析 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 聚乙二醇化重组人干扰素α2b稳定性研究 |
| 4.1 材料与仪器设备 |
| 4.1.1 主要仪器 |
| 4.1.2 主要材料 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 稳定性放样方法 |
| 4.2.2 检测方法 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 聚乙二醇化重组人干扰素α2b生物学活性研究 |
| 5.1 材料与仪器设备 |
| 5.1.1 主要仪器 |
| 5.1.2 主要材料 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 专属性 |
| 5.2.2 精密度 |
| 5.3 结果与分析 |
| 5.3.1 专属性检测结果 |
| 5.3.2 精密度测定结果 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间的学术活动及成果情况 |
（4）重组人干扰素α-2b重点专利及重要申请人技术发展分析（论文提纲范文）
| 1 概述 |
| 2 重组人干扰素α-2b关键技术 |
| 2.1 干扰素α-2b制备方法 |
| 2.2 提高干扰素α-2b产品性能 |
| 2.2.1 通过修饰方法 |
| 2.2.1. 1 PEG化修饰 |
| 2.2.1. 2 糖基化修饰 |
| 2.2.1. 3 构建干扰素α-2b变体 |
| 2.2.1. 4 构建融合蛋白 |
| 2.2.2 改良制剂 |
| 2.3 重组人干扰素a-2b适应症研究 |
| 3 重要申请人——先灵公司(Schering)的研发脉络 |
| 4 小结 |
（5）多孔修饰的离子响应型蛋白药物靶向给药体系的构建及其体内外评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 综述 |
| 1.1 模型药-干扰素的研究进展 |
| 1.1.1 干扰素概述 |
| 1.1.2 干扰素在肺癌治疗方面的研究 |
| 1.1.3 干扰素制剂的研究进展 |
| 1.2 蛋白多肽类药物可生物降解微球的研究进展 |
| 1.2.1 载体材料 |
| 1.2.2 蛋白药物微球普遍存在的问题 |
| 1.2.3 壳聚糖类微球常用制备方法 |
| 1.3 羧甲基壳聚糖离子交换基质的研究进展 |
| 1.3.1 羧甲基壳聚糖概述 |
| 1.3.2 药物传递系统中的应用 |
| 1.3.3 离子交换机理 |
| 1.4 立题依据 |
| 第二章 空白羧甲基壳聚糖多孔微球的制备及表征 |
| 2.1 仪器试剂与细胞 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 药品与试剂 |
| 2.1.3 细胞 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 空白羧甲基壳聚糖多孔微球的制备 |
| 2.2.2 优化空白微球性质表征 |
| 2.2.3 细胞毒性评价 |
| 2.2.4 电位滴定 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 处方工艺优化 |
| 2.3.2 优化后空白微球的性质表征 |
| 2.3.3 细胞毒性评价 |
| 2.3.4 电位滴定曲线 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 载牛血清白蛋白-羧甲基壳聚糖微球的制备 |
| 3.1 仪器与试剂 |
| 3.1.1 仪器 |
| 3.1.2 药品与试剂 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 离子交换制备BSA-CMCS-MS |
| 3.2.2 自组装CS-BSA-CMCS-MS |
| 3.2.3 含量测定和体外释放方法建立 |
| 3.2.4 体外药学性质表征 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 动态载药处方工艺优化 |
| 3.3.2 最佳制备工艺确定 |
| 3.3.3 含量测定和体外释放方法 |
| 3.3.4 体外药学性质表征 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 载重组人干扰素α-2b-羧甲基壳聚糖微球的制备 |
| 4.1 仪器试剂与细胞 |
| 4.1.1 仪器 |
| 4.1.2 药品与试剂 |
| 4.1.3 细胞 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 离子交换制备rhIFNα-2b-CMCS-MS |
| 4.2.2 自组装CS-rhIFNα-2b-CMCS-MS |
| 4.2.3 含量测定和体外释放方法 |
| 4.2.4 体外药学性质表征 |
| 4.2.5 生物学活性测定 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 动态载药处方工艺研究 |
| 4.3.2 制备工艺确定 |
| 4.3.3 含量测定和体外释放方法 |
| 4.3.4 体外药学性质表征 |
| 4.3.5 生物学活性测定 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 小鼠体内药动学及组织分布研究 |
| 5.1 仪器试剂与实验动物 |
| 5.1.1 仪器 |
| 5.1.2 药品与试剂 |
| 5.1.3 实验动物 |
| 5.2 方法 |
| 5.2.1 体内分析方法的建立 |
| 5.2.2 体内分析方法的验证 |
| 5.2.3 小鼠体内药动学及组织分布研究 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 分析方法考察 |
| 5.3.2 体内药动 |
| 5.3.3 组织分布 |
| 5.4 本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士期间发表的文章 |
（6）聚乙二醇修饰药物运输荧光高分子研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 注释表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 选题背景 |
| 1.2 癌症概述 |
| 1.2.1 癌症简介 |
| 1.2.2 癌症的微环境 |
| 1.2.3 抗癌药物介绍 |
| 1.3 聚乙二醇修饰简介 |
| 1.3.1 聚乙二醇概述 |
| 1.3.2 聚乙二醇修饰药物的优点 |
| 1.3.3 聚乙二醇对药物的修饰 |
| 1.4 荧光 |
| 1.4.1 荧光的概述 |
| 1.4.2 荧光基团 |
| 1.5 光动力治疗 |
| 1.5.1 光动力治疗概述 |
| 1.5.2 光动力治疗机理 |
| 1.5.3 光动力治疗特点 |
| 1.5.4 光动力治疗在抗癌研究中的应用 |
| 1.6 聚集诱导荧光探针 |
| 1.6.1 聚集诱导发光现象 |
| 1.6.2 荧光探针 |
| 1.6.3 荧光探针的研究 |
| 1.7 选题意义 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 实验所使用的化学试剂和化学分析仪器 |
| 2.2 目标产物总合成路线设计 |
| 2.3 总反应设计的具体分步合成步骤 |
| 2.3.1 中间产物A_1的制备 |
| 2.3.2 中间产物水杨醛单腙的制备 |
| 2.3.3 中间产物D_3的制备 |
| 2.3.4 中间产物2-叠氮基-9芴酮的制备 |
| 2.3.5 中间产物2,4-二甲基吡咯的制备 |
| 2.3.6 中间产物C_1 (BODIPY)的制备 |
| 2.3.7 目标产物M_1的制备 |
| 2.3.8 目标产物M_2的制备 |
| 2.3.9 目标产物M_3的制备 |
| 2.3.10 目标产物M_4的制备 |
| 2.4 M3分子单线态氧产率与药物运输实验测试部分 |
| 2.4.1 测试溶液的配置 |
| 2.4.2 试剂的紫外光谱测定 |
| 2.4.3 试剂的荧光光谱测定 |
| 2.4.4 产物在可见光和紫外光(365nm)下的对比 |
| 2.4.5 单线态氧产率的计算方法 |
| 2.5 聚集诱导荧光探针的实验测试部分 |
| 2.5.1 测试溶液的配置 |
| 2.5.2 试剂的紫外吸收光谱测定 |
| 2.5.3 试剂的荧光发射光谱测定 |
| 3 实验结果与讨论 |
| 3.1 中间产物及目标化合物的合成 |
| 3.1.1 中间产物的合成 |
| 3.1.2 目标产物的合成 |
| 3.2 中间产物及目标产物的表征数据 |
| 3.3 M_3分子单线态氧性能与药物运输测试结果与讨论 |
| 3.3.1 紫外吸收光谱测定 |
| 3.3.2 光敏剂药物在水溶液中的产生单线态氧的变化曲线 |
| 3.3.3 M_3分子在酸性环境下产生单线态氧的变化曲线 |
| 3.3.4 M_3分子和孟加拉玫瑰红紫外最大吸收值变化图 |
| 3.3.5 M_3分子和孟加拉玫瑰红拟合曲线 |
| 3.3.6 用M_3进行阿霉素药物运输的荧光谱图 |
| 3.3.7 单线态氧产率的计算 |
| 3.3.8 M_3分子与孟加拉玫瑰红在可见光和紫外光下对比 |
| 3.3.9 M_3分子药物运输兼具细胞光动力治疗的机理与讨论 |
| 3.4 聚集诱导荧光探针M_4实验测试结果与讨论 |
| 3.4.1 紫外吸收光谱测定 |
| 3.4.2 M_4在不同溶剂配比中的荧光性能 |
| 3.4.3 M_4分子的硫氢化钠滴定荧光谱图 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文和专利情况 |
（7）更优生物创新药——长效重组人血清白蛋白融合蛋白（论文提纲范文）
| 1 白蛋白融合蛋白作为更优生物创新药发展的轨迹 |
| 2 白蛋白融合蛋白创新药主要品种 |
| 2.1 注射用重组人血清白蛋白/胰高糖素类肽-1融合蛋白 |
| 2.2 重组人血清白蛋白/凝血因子-IX融合蛋白 |
| 2.3 重组人血清白蛋白/粒细胞刺激因子融合蛋白 |
| 2.4 重组人血清白蛋白/干扰素α融合蛋白 |
| 2.5 注射用重组人血清白蛋白/促红素融合蛋白 |
| 2.6 正在临床前研究阶段的几个具有成药性的注射用重组人血清白蛋白融合蛋白 |
| 2.6.1 重组人血清白蛋白/生长激素融合蛋白 |
| 2.6.2 重组人血清白蛋白/白介素-11融合蛋白 |
| 2.6.3 重组人血清白蛋白/尿酸氧化酶融合蛋白 |
| 2.6.4 重组人血清白蛋白/白介素-2融合蛋白 |
| 2.7 重组人血清白蛋白/皮肤生长因子融合蛋白外用药和滴眼液的研究 |
| 2.8 重组人血清白蛋白融合蛋白口服制剂的研究 |
| 3 目前国内外正在研究中的白蛋白融合蛋白创新药品种 |
| 4 问题与展望 |
（8）PEG化伊立替康的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 聚乙二醇 |
| 1.1.1 聚乙二醇的应用 |
| 1.1.2 聚乙二醇修饰技术的应用 |
| 1.1.3 聚乙二醇修饰技术的优点 |
| 1.2 伊立替康 |
| 1.2.1 伊立替康的药理毒理 |
| 1.2.2 伊立替康的上市情况 |
| 1.2.3 伊立替康的临床应用 |
| 1.3 PEG 化学修饰药物时的连接臂 |
| 1.4 研究内容 |
| 第2章 PEG化伊立替康的制备 |
| 2.1 实验仪器与材料 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验材料 |
| 2.2 合成路线的确定 |
| 2.2.1 PEG 分子量的选择 |
| 2.2.2 连接臂的选择 |
| 2.2.3 PEG_(2k)—DA—Gly—CPT-11 的合成 |
| 2.2.4 PEG_(4k)—DA—Gly—CPT-11 的合成 |
| 2.2.5 PEG_(10k)—DA—Gly—CPT-11 的合成 |
| 2.3 含药量的测定 |
| 2.3.1 检测波长的确定 |
| 2.3.2 标准曲线的绘制 |
| 2.3.3 含药量的计算 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 合成方法的选择 |
| 2.4.2 投料比的影响 |
| 2.4.3 反应溶剂的影响 |
| 2.4.4 反应时间的影响 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 PEG化伊立替康制备产物的表征 |
| 3.1 实验仪器与材料 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 实验材料 |
| 3.2 实验内容 |
| 3.2.1 熔点测定 |
| 3.2.2 紫外吸收波长检测 |
| 3.2.3 红外光谱检测 |
| 3.2.4 核磁共振1H 谱检测 |
| 3.2.5 高效液相色谱检测 |
| 3.2.6 X 衍射检测 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.1 熔点测定 |
| 3.3.2 紫外吸收波长检测 |
| 3.3.3 红外光谱检测 |
| 3.3.4 核磁共振1H 谱检测 |
| 3.3.5 高效液相色谱检测 |
| 3.3.6 X 衍射检测 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 PEG化伊立替康体外释放及初步的抗肿瘤活性研究 |
| 4.1 体外释放 |
| 4.1.1 实验仪器及材料 |
| 4.1.2 实验内容 |
| 4.1.3 结果与讨论 |
| 4.2 MTT |
| 4.2.1 实验仪器及材料 |
| 4.2.2 实验内容 |
| 4.2.3 实验结果 |
| 4.2.4 结果讨论 |
| 4.3 本章小结 |
| 结论 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间所发表的论文 |
| 致谢 |
（9）干扰素及其聚乙二醇化修饰产物的概述（论文提纲范文）
| 1 干扰素 |
| 1.1 IFN的分类 |
| 1.2 IFN的药理作用及机制 |
| 1.3 IFN的临床应用 |
| 2 聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN) |
| 2.1 PEG化干扰素药物药代动力学 |
| 2.2 PEG-IFN药物的临床应用 |
| 3 结语 |
（10）聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林对慢性丙型肝炎肝纤维化指标的影响（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 临床资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结 果 |
| 3 讨 论 |
四、聚乙二醇修饰干扰素α2b的稳定性研究（论文参考文献）
- [1]重组人干扰素α-2b溶液型鼻腔给药制剂稳定性初探研究[J]. 胡乐非,董明明,林霞. 实用药物与临床, 2021(06)
- [2]基于静电喷雾技术的蛋白药物离子响应型介孔靶向给药体系的构建和评价[D]. 朱洁. 江苏大学, 2020(02)
- [3]聚乙二醇化重组人干扰素α2b的制备工艺及质量研究[D]. 董世建. 合肥工业大学, 2020(02)
- [4]重组人干扰素α-2b重点专利及重要申请人技术发展分析[J]. 毕晴,孙琳. 广东化工, 2019(21)
- [5]多孔修饰的离子响应型蛋白药物靶向给药体系的构建及其体内外评价[D]. 鲍鹏悦. 江苏大学, 2018(02)
- [6]聚乙二醇修饰药物运输荧光高分子研究[D]. 王帅. 南京理工大学, 2018(03)
- [7]更优生物创新药——长效重组人血清白蛋白融合蛋白[J]. 于在林,富岩. 中国医药生物技术, 2017(03)
- [8]PEG化伊立替康的研究[D]. 戴甜. 河北科技大学, 2014(09)
- [9]干扰素及其聚乙二醇化修饰产物的概述[J]. 韩霭辰,王劲峰. 现代生物医学进展, 2013(03)
- [10]聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林对慢性丙型肝炎肝纤维化指标的影响[J]. 戴玮玮,冯艳红. 中国生化药物杂志, 2010(06)
标签：干扰素论文; 聚乙二醇论文; 重组人干扰素α-2b凝胶论文; 融合蛋白论文; 重组蛋白论文;