一、YMDD变异株的监测方法及其在临床研究中的应用（论文文献综述）
兰青,韦嘉,范晶华,游晶,刘怀鄂,周菊[1]（2015）在《HIV/HBV合并感染者经含拉米夫定的HAART治疗后YMDD变异》文中认为目的探讨HIV/HBV合并感染者接受含拉米夫定（3TC）的高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）后诱导乙型肝炎病毒YMDD变异的情况和变异影响因素,从而为合并感染者的治疗提供研究基础.方法采用Singer法DNA直接测序法对64例HIV/HBV合并感者HBV YMDD序列进行检测.结果 20例HIV/HBV合并感染者血清标本中,检测出存在HBV YMDD变异8例,检出率40%,其中YIDD 2例（25%）,YVDD 6例（75%）,且均伴rt L180M位点变异.在YMDD变异株中发现其他几个高频变异位点:rt Y221F,rt T222A,rt V224I,rt N238H,rt I269L等.YI/VDD+L180M变异中有7例同时伴随Y221F+V224I+N238+I269L变异,检出率87.5%.在HIV/HBV合并感染者中,YMDD变异组的抗病毒治疗时间显着长于未变异组（P<0.05）,而在患者的社会人口学特征、HIV感染的途径和时间、抗病毒治疗前的肝功（ALT、AST）和免疫状态（CD4、CD8）、是否合并HCV感染、当前HBV-DNA含量以及最近1次随访的肝功和CD4、CD8细胞学计数中2组差异无统计学意义（P>0.05）.结论在HIV/HBV合并感染者中,HBV YMDD的变异率发生较高,变异的类型较为复杂.YMDD变异随含3TC的HAART治疗时间的延长,耐药的发生率增高,因此动态监测YMDD变异情况,有助于治疗过程中及时发现变异情况,以调整治疗方案.YMDD变异对疾病的影响尚不清楚,对于发生YMDD变异的患者应密切观察其肝功能变化,及时加强保肝治疗.
朱明添[2]（2012）在《叶下珠复方联用ADV治疗LRHB的疗效及抗病毒免疫机制的研究》文中进行了进一步梳理经过多年实验研究、临床研究、反复筛选、不断优化,本研究采用叶下珠、黄芪、三七、甘草等数种中药组成了叶下珠复方,并拟将其开发为新一代的抗乙肝病毒的新药。在进行叶下珠复方的临床研究前,我们完成体外抗乙肝病毒（HBV）,对HBV转基因小鼠免疫病理模型的干预作用的实验研究,验证了其实验治疗的有效性。在体外抗HBV的研究中,我们选择了2.2.15细胞作为体外模型,HBsAg、HBeAg作为药物效果的筛选靶标,通过MTT法测定药物的细胞毒性浓度,并相应计算出治疗指数来评价药物疗效。结果显示,叶下珠复方在2.2.15细胞中对HBsAg分泌抑制的治疗指数为8.4.因此,叶下珠复方在体外能高效、低毒的抑制HBV的分泌HbsAg和HBeAg。叶下珠复方中、大剂量及ADV在Tg鼠血清HBsAg阴转率分别在给药后第10天、第21天、停药后3天进行比较,差异均无显着性意义,ADV具有减少HBV Tg鼠血清HBV-DNA载量的作用。但停药3天有反跳。叶下珠复方大、中剂量组均有降低HBV Tg鼠血清HBV-DNA载量的作用,尤其以大剂量组效果明显,虽然没有减少到ADV组水平,但治疗前后差异有显着性意义,且在停药后无明显反跳现象,说明叶下珠复方作用持久、平稳。模型组Tg鼠肝脏病理改变类似于临床轻度肝炎表现,随着叶下珠复方剂量的增大,炎症得以缓解。大剂量组的肝板排列整齐,无纤维组织增生,但中央静脉周围轻度围管浸润。叶下珠复方中、大剂量和ADV均能减少肝组织中HbcAg表达,尤其大剂量组明显。叶下珠复方能够上调CD3+、CD4+、CD4+/CD8+,下调CD8+T细胞比值水平,具有正向T淋巴细胞免疫调节作用,尤其以大剂量组效果明显。ADV也具有提高HBV转基因小鼠细胞免疫功能（如CD3+百分比）,但作用相对叶下珠复方弱。运用大、中、小剂量叶下珠复方和ADV均能提高HBV转基因小鼠血清IL-2、TNF-γ含量,与模型组相比有显着的差异。且运用大、中剂量叶下珠复方治疗后IL-2、TNF-Y水平已高于正常对照组。叶下珠中剂量组CD3+、TNF-γ与给药前后HBV-DNA载量的减少呈显着正相关,叶下珠复方大剂量组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的变化与给药前后HBV-DNA减少呈显着正相关。叶下珠复方联合阿德福韦酯（ADV）治疗拉米夫定耐药肝炎（LRHB）52周,ALT复常率、HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率均显着优于单纯使用ADV组,且差异显着（P<0.05或P<0.01）。治疗52周,叶下珠复方联用ADV完全应答率（CR）为25%,显着高于ADV组（10%）,X2=9.07,P<0.01。叶下珠复方联合ADV组治疗52周,患者CD4+百分比和NK细胞均增加,CD3+百分比增加,而两组CD8+百分比减少,并与HBV-DNA载量的减少呈显着正相关。HBV特异型CD8+T细胞用于破坏感染肝细胞,能清除肝内HBV、从而减少细胞内HBV数目,说明叶下珠复方联合ADV能更好改善LRHB患者T淋巴细胞亚群的异常及提高NK细胞的活性,提高抗病毒的疗效。同时能调节免疫功能,使免疫低下或免疫紊乱的调整到正常,显示出较好的抗HBV效果。
胡晓武[3]（2012）在《拉米夫定治疗慢性乙型肝炎YMDD变异检测及分析》文中研究表明研究背景在慢性乙型肝炎抗病毒治疗越来越被重视的今天,什么是治疗的入选条件?什么是评价疗效的指标?什么是停药的信号?最可靠的指标是HBVDNA。研究表明,患者的HBVDNA水平为慢性乙型肝炎急性加重时发生失代偿的独立预测因素。关于治疗指征现在国内均遵照2010年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》。但是由于历史的原因,相当一部分病人在过去的治疗中,并未按照此指南规范用药,普遍存在过度用药、使用指证不严格等现象,导致应答不佳、出现YMDD变异等不良后果。临床医生在接诊此类患者时感到非常困难,一是明确应答不佳的原因,主要是YMDD变异株的检测,二是根据是否存在YMDD变异给予针对性的补救。实际上,采取什么检测手段,既能够及时准确发现应答不佳,又能够减少患者的经济负担,可能正是努力的方向。目前存在的检测HBVDNA及YMDD变异的手段非常多,可以说各有利弊。因此,如何选择一种合适的方法值得探讨。研究目的把应答不佳的一部分病例进行两种方法的检测,即用PCR-反相点杂交法和PCR荧光法,分别检测’YIDD、YVDD、rtLl80M、rtM204V、rtM204I等指标,然后进行比较,对检测结果灵敏性、误差、费用、用时、便捷性比较,判断两种方法的优劣。研究YMDD变异占应答不佳的比例,并把基线值包括HBVDNA、ALT水平进行分析,从而找出内在联系。研究方法（1）病例选择和标本收集：病例选择的标准为：所有病例均诊断为慢性乙型肝炎,HBVDNA阳性,接受单独使用拉米夫定24周以上,24周时复查HBVDNA虽然较基线值降低1log10IU/mL但未降到检测下限。本文收集的160例慢性HBV感染者均为在安徽医科大学第一附属医院感染科及淮南市第一人民医院感染科2008年1月——2011年12月住院部或门诊部确诊的且接受拉米夫定单药治疗后应答不佳的慢性HBV感染者。（2）病毒DNA模板制备：采用经典的蛋白酶K消化-酚-氯仿方法。（3）随机抽取38例分别使用PCR荧光法和PCR反向点杂交法进行YMDD变异株和变异位点检测。然后对数据进行分析,比较两种检测方法的优缺点,从而得出结论,哪种方法更加灵敏、便捷,适用于基层医院进行YMDD变异的检测。（4）将160例患者在接受拉米夫定治疗前的基线HBVDNA和ALT值做分组分析,找出它们内在的关系。结果（1）随机抽取38例YMDD变异病例分别使用PCR荧光法和PCR反向点杂交法进行基因型、YMDD变异株和变异位点检测,发现基因B型和C型发生YMDD变异的几率无明显差异。发现主要变异位点是rtL180M+rtM204V,计20例（52.63%）。（2）用荧光PCR法检测发现有35例阳性,灵敏度92.11%。而用PCR-反相点杂交法检测发现34例为rtM204V/I阳性,灵敏度89.47%。把结果进行统计学分析,发现二者相比,差异性不显着（P>0.05）。（3）PCR反向点杂交法耗时较多、花费较大、需要仪器设备多、操作复杂、技术水平要求高、难以普遍开展,而且只能以检测位点显色与否进行定性分析,不能提供定量方面的参考。PCR荧光法不仅能检测突变类型,而且能够精确定量突变毒株在病毒群体中的比例,除了相似的灵敏性、特异性、耗时少以外,有突出的价格优势,且质控方便,所以适合对于检测精密度要求不是太高的临床实验室使用。（4）在160例应答不佳患者中,有62例（38.75%）只有野生株存在、并未发现变异株,而37例（23.13%）YMDD野生株和变异株均未检出。确定为YMDD变异的病例61例（38.13%）,其中检出YVDD变异株26例（16.25%）,检出YIDD变异株22例（13.75%）,YVDD和YIDD同时存在5例（3.13%）,变异株和野生株混合感染8例（5%）。（5）随着时间的延长,变异几率明显增加。把160例病例的基线资料做一个比较分析,发现变异率与基线ALT水平及HBVDNA水平有一定关系,即基线HBVDNA水平越高、ALT越低,发生YMDD变异几率越高。结论虽然拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的效果被无数试验证明是有效安全的,但随着疗程的延长,变异问题变得越来越严重。如果打算尽早确定YMDD变异以便采取积极干预措施,准确的检测手段必不可少。在许多检测方法中,PCR荧光法无疑是一种省时、便捷、价廉、准确性高、特异性高的检测方法,更适合基层临床使用。但是,由于本实验样本量小,所以与PCR反向点杂交法相比,准确性没有显着性差异。我们将扩大样本量,对二者的优缺点做进一步研究。
肖敏敏,黄升海[4]（2010）在《拉米夫定耐药变异株的检测及其在临床研究中的应用》文中提出HBV YMDD变异检测技术的发展很快,大多建立在PCR技术的基础之上,敏感度和特异性高的检测技术正在广泛应用于临床,并且操作步骤更简化,所需时间更少,成本更低。本文即对HBV YMDD变异检测技术进展作一综述。
吴超飞[5]（2010）在《拉米夫定耐药的临床与病毒学研究》文中研究说明研究背景：乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）感染呈世界性流行,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）。我国HBV感染率较高,1-59岁人群的HBsAg阳性率为7.18%,慢性HBV感染严重危害着我国人民的健康。抗HBV治疗是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）治疗的关键,拉米夫定（lamivudine, LAM）是最常用的抗HBV药物之一,它能有效抑制HBV复制,减少肝脏的炎症活动,延缓或阻止肝脏疾病的进展,减少肝癌的发生率。然而,长期的LAM治疗会筛选出YMDD变异株（rtM204V/I/S）,从而产生了LAM的耐药。阿德福韦酯（adefovir dipvoxil, ADV）是阿德福韦的前体口服药物,除了可以有效地抑制HBV野生毒株复制,体内和体外研究都证实阿德福韦可以有效地抑制YMDD变异株的复制,因而被广泛应用于LAM耐药患者的救援治疗。聚乙二醇干扰素a-2a（派罗欣,Pegasys）是一种长效干扰素,它的半衰期长,一周一次的给药可以提高治疗末应答和持久应答率,优于传统干扰素,是LAM耐药患者救援治疗的一个可能选择。研究表明,使用ADV单药治疗后,LAM耐药患者体内的YMDD变异株会逐渐消失,野生株逐渐取代YMDD变异株成为HBV准种中的优势株。使用派罗欣治疗后LAM耐药患者体内的YMDD变异株将如何变化,目前尚无相关报道。研究目的：1、探讨派罗欣治疗后YMDD变异株的动态变化,比较派罗欣及ADV作用下YMDD变异株动态变化之间的差异。2、探索停止LAM治疗后YMDD变异株的演化情况及YMDD变异株的演化与抗HBV疗效之间的关系。3、比较ADV单药和联合LAM治疗LAM耐药患者的临床疗效,为选择合适的抗HBV方案对LAM耐药患者进行救援治疗提供线索。研究方法：1.停止LAM治疗后YMDD变异的逆转：1.1样本来源：所有患者均来自2005年到2008年间我科参加的ML18376临床试验：LAM耐药HBeAg阳性CHB患者以2：1的比例随机分配到A（PEG组）、B（ADV组）两组,我科两组入组患者分别为25例、15例。A组患者给予Pegasys180μg 1/周治疗48周,停药后随防24周；B组患者给予ADV1Omg/d治疗72周；所有患者在头12周内均联合使用LAM1OOmg/d治疗。1.2 HBV DNA抽提：收集患者12周、16周、24周、48周、72周等时间点的系列血清,用DNA抽提试剂盒（QIAamp DNA Blood Mini Kit）从血清（每个血清样本使用量为200μl）中提取HBV DNA。1.3 HBV RT区的PCR扩增：使用巢式PCR扩增HBV RT区,第二轮PCR产物直接送上海英骏公司测序。1.4测序结果分析：测序结果与Gen-Bank报道的A-G基因型别的HBV序列进行同源性比对,用HBV S区做进化树来进行基因分型。序列比对用MEGA4软件进行,测序峰图用Chromas软件分析。1.5统计分析：所有数据均使用SPSS13.0统计软件进行分析,率的比较用χ2检验分析。所有结果均采用双侧检验,P<0.05时认为差异具有统计学意义。2.停止LAM治疗后YMDD变异株的克隆演化：2.1样本来源：所有4位患者均来自ML18376临床试验。2.2 HBV DNA抽提、HBV RT区的扩增：同前,扩增产物用胶回收试剂盒进行回收,回收产物一部分送上海英骏公司测序,一部分用于下一步实验。2.3 HBV RT区的克隆分析：将PCR纯化产物与pMDTM19-T Vector连接后转化JM109感受态细胞,转化产物在含有Ampicillin、IPTG、X-Gal的LB平板上进行蓝白斑筛选。每个血清样品随机挑选30个白色克隆在LB培养基中37℃225rpm振荡培养6至8小时。经PCR鉴定后将所有阳性菌液送上海英骏公司测序,最终有来自18个血清样本的370个克隆成功测序。3、阿德福韦酯单药和联合LAM治疗LAM耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效比较：对24例ADV单药及28例ADV联合LAM治疗的LAM耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎进行回顾性分析,比较两组患者在HBV DNA、ALT水平及HBV DNA检测不到率、ALT复常率上的差异。结果：1.停止LAM治疗后YMDD变异的逆转1.1停止LAM治疗时HBV序列特点：1.1.1 YMDD变异株常伴有补偿变异入组本研究的患者中,伴有rtL80V/I、rtL180M或rtL80V/I+rtL180M等变异的患者共有36人,占所有患者的90%。1.1.2 YIDD与YVDD在补偿变异位点选择上存在明显差异YIDD伴rtL80变异的有17人,伴rtL180变异的有9人；YVDD伴rtL80变异的为7人,伴rtL180变异的是15人,两组比较具有显着性差异（χ2=5.371,P=0.02）。1.2停止LAM治疗后,YMDD变异株逐渐被野生株取代而发生逆转在某一时间点,直接测序法检测HBV为野生株时,我们就认为该患者体内的YMDD变异发生了逆转。停止LAM治疗4、12、36、60周后患者的YMDD变异逆转率分别为：72.5%（29/40）、80%（32/40）、87.5%（35/40）、95%（38/40）。1.3治疗方法对YMDD变异逆转无明显影响停止LAM治疗4、12、36、60周时PEG组的YMDD变异逆转发生率为：68.0%（17/25）、76.0%（19/25）、84.0%（21/25）、96.0%（24/25）,ADV组分别为：80.0%（12/15）、86.7%（13/15）、93.3%（14/15）、93.3%（14/15）,两组的YMDD变异逆转发生率同期比较均无显着性差异（P值分别为：0.309、0.685、0.633、1.000）。1.4 YIDD与YVDD在YMDD变异逆转上无明显差异12周时,YIDD、YVDD变异株感染者分别为24、16例。停止LAM治疗4、12、36、60周时YIDD组的YMDD变异逆转发生率为：66.7%（16/24）、79.2%（19/24）,83.3%（20/24）、91.7%（22/24）,YVDD组分别为：81.3%（13/16）、81.3%（13/16）、93.8%（15/16）、100%（16/16）,两组的YMDD变异逆转发生率同期比较均无显着性差异（P值分别为：0.473、1.000、0.631、0.508）。1.5 rtL180M对YMDD变异逆转的影响按12周测序结果将所有患者分为rtL180M变异株感染组及rtL 180野生株感染组,两组分别为25例、15例。停止LAM治疗4周时rtL180M变异株感染组的YMDD变异逆转发生率显着低于rtL180野生株感染组（60.0%（15/25）VS93.3%（14/15）,P=0.03）；停药12、36、60周时rtL180M变异株感染组的YMDD变异逆转发生率均低于rtL180野生株感染组,但同期比较两组间差异均无显着意义（72.0%（18/25）、80.0%（20/25）、92.0%（23/25）VS 93.3%（14/15）、100%（15/15）、100%（15/15）,两组比较P值分别为：0.219、0.137、0.519）。1.6 rtL80V/I、rtL180M、rtM204V/I三重突变组与其他组在YMDD变异逆转上的差异按12周测序结果将所有患者分为三重突变组及其他组,两组分别为14例、26例。停止LAM治疗12、36周时,三重突变组的YMDD变异逆转发生率要显着低于其他组（57.1%（8/14）、64.3%（9/14）VS 92.3%（24/26）、100%（26/26）,两组比较P值分别为0.014、0.003）；停药4周、60周时,三重突变组的YMDD变异逆转发生率要低于其他组,但同期比较两组间差异均无显着意义（57.1%（8/14）、85.7%（12/14）VS 80.7%（21/26）、100%（26/26）,两组比较P值分别为0.147、0.117）。1.7YMDD变异与补偿变异的同步逆转现象停止LAM治疗以后,rtL80V/I、rtL180M等变异会随着YMDD变异的逆转而发生逆转,表现为其变异株感染人数同YMDD变异株感染人数的同步减少。2.停止LAM治疗后YMDD变异株的克隆演化1号患者出现耐药后给予Pegasys 180μg1/周治疗48周,其余3例患者均给予ADV1Omg/d治疗72周,所有患者在头12周均联合使用LAM1OOmg/d治疗。1号患者出现LAM临床耐药后用直接测序法检测到的HBV耐药突变为L80V+L180M+M204I,该变异株在12、16、24、48、72周时分别占到了HBV准种中的87.5%（17/20）、91%（20/22）、95%（18/19）、70%（14/20）、64%（16/25）。随着LAM停药时间的延长,rt204位点的野生株（包括合并有L80V/I、L180M、L80V/I+L180M, wild type等变异模式）在病毒准种中的比例逐渐增加,在48、72周时分别达到了30%（6/20）、32%（8/25）。2号患者在12、16、24、48、72周时用直接测序法检测到的HBV突变均为L80I+L180M+M204I,该变异株始终为HBV准种中的优势株,其在HBV准种中的比例分别为47%（8/17）、67%（14/21）、87.5%（14/16）、77%（14/18）、57%（12/21）。72周时,我们用克隆测序法检测出了野生株,其在HBV准种中的比例为9.5%（2/21）。3号患者在12周时直接测序法检测到的HBV突变模式为：L80V+L180M+M204I,克隆分析显示该变异株在HBV准种中占到了81%（17/21）。16周时野生株已占到HBV准种中的绝大部分（94.7%,18/19）。在24、48、72周时,野生株在HBV准种所占比例分别为91%（20/22）、67%（14/21）、69%（15/22）。4号患者在12周时用直接测序法检测的HBV突变为L80I+L180M+M204I,克隆分析显示该变异株占HBV准种的68%（13/19）。16周时直接测序法检测仍为该变异株感染,由于体内出现了多种变异株,其在HBV准种中的比例下降至33.3%（9/27）,24周时该变异株在HBV准种中的比例降至10%（2/20）。24周时直接测序法未检出YMDD变异株,克隆分析显示野生株占到了HBV准种中的70%（14/20）。48、72周时由于HBV DNA载量过低而未能扩增出目的片段。3.阿德福韦酯单药和联合LAM治疗LAM耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效比较：两组患者在性别、年龄、治疗前的HBV DNA及ALT水平上均无显着性差异。两组的HBV DNA、ALT水平在治疗48周、72周时分别与同组治疗前比较均有明显降低（P<0.05）。治疗48周时,联合组的HBV DNA检测不到率高于单药组（50%VS 25%,P>0.05）；ALT复常率两组间无明显差别（67.9%VS 75%,P>0.05）。治疗72周时,联合组的HBV DNA检测不到率为68%,要显着高于单药组的33.3%（P<0.05）；联合组的ALT复常率为93%,显着高于单药组的70.8%（P<0.05）。结论：1、停止LAM治疗后,野生株在HBV准种中的比例会逐渐增加并最终取代YMDD变异株成为HBV准种中的优势株。2、大多数患者体内的YMDD变异株在停止LAM治疗4周后发生逆转,rtL80V/I、rtL180M等补偿变异能减慢YMDD变异逆转的发生。3、rtL80V/I、rtL180M、rtM204V/I三者通常连锁发生于同一HBV毒株上,且会在停止LAM治疗后同步逆转。4、ADV单药或联合LAM均是治疗LAM耐药HBeAg阳性CHB的有效方法,总体来说联合治疗的疗效要优于单药治疗。5、即使出现了LAM耐药,在后续的治疗中依然有必要联合使用LAM来抗HBV治疗,值得进一步探讨Pegasys联合LAM治疗LAM耐药患者的疗效和安全性。
杨惠安[6]（2010）在《福建地区慢性乙肝患者HBV聚合酶区rtM204和rtN236位点自然变异株调查分析》文中指出目的1..检测HBV rtM204位点的自然变异株在慢性乙型肝炎轻度、中度、重度组、肝硬化组中发生的频率,探讨分析rtM204位点（YMDD）自然变异的临床意义。2.检测HBV rtN236位点的自然变异株在慢性乙型肝炎轻度、中度、重度组以及肝硬化组中发生的频率,探讨该自然变异株与不同慢性肝病类型的关系。方法1.应用引物特异性实时荧光定量PCR的方法检测患者拉米夫定rtM204V/I突变。2.应用巢式聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析技术（ntPCR-RFLP）检测乙型肝炎病毒阿德福韦酯rtN236T位点突变。结果1.在250例未使用抗病毒药物治疗的慢性乙肝患者中,拉米夫定rtM204V/I位点突变例（2%）,其中1例为YIDD阳性,2例为YVDD阳性,2例为YIDD、YVDD混合型。未使用抗病毒药物慢性乙肝患者乙肝基因分型C亚型占56.40%（141/250）,B亚型占43.60%（109/250）。rtM204V/I变异与未变异组在慢性乙型肝炎临床分型（包括慢性轻度、中度、重度、乙肝肝硬化）中的分布无显着性差异。患者HBV基因分型、性别、HBeAg状态、HBV DNA水平、ALT水平、AST水平对rtM204位点自然变异株的检出率无显着影响。rtM204位点自然变异与患者年龄的关系分析,变异组年龄（45.00±12.96岁）高于非变异组年龄（34.38±11.36岁）,两组相比具有统计学意义（p=0.04）。2.未使用抗病毒药物慢性乙肝患者阿德福韦酯rtN236T位点变异率为2.25%（4/178）,慢性乙型肝炎患者临床分型（包括慢性轻度、中度、重度、乙肝肝硬化）对该自然变异株的检出率无显着影响。结论1.在福建地区未使用抗病毒药物的慢性乙肝患者中存在拉米夫定rtM204V/I位点及阿德福韦酯的rtN236T位点的自然变异毒株,虽然二者的变异率均较低,但其可能是导致核苷（酸）类似物抗病毒治疗原始无应答的潜在原因之一。2.本地区未使用抗病毒药物慢性乙肝患者乙肝基因型为C型和B型,与本地区流行的HBV基因型一致。
胡荣盛,徐亚丽[7]（2009）在《Taqman MGB探针分型技术检测HBV YMDD变异及其临床应用》文中研究指明目的:建立一种快速准确的HBV YMDD变异检测方法,用于乙肝患者拉米夫定治疗中耐药性突变的监测。方法:采用三种特异性Taqman MGB探针和一对共同引物,分别针对总HBV、YIDD变异、YVDD变异的三管并行检测,以确定YMDD变异的类型及其在病毒群中的比例。以序列直接测定法作为诊断YMDD变异的金标准,对该方法YMDD变异检测的灵敏度、特异性和诊断符合率作评价。并对112例经拉米夫定治疗的血清HBV DNA持续阳性的乙型肝炎患者检测其YMDD变异情况。结果:该方法检测YIDD、YVDD的最低检测界限为1000 Copies/mL,能在106 Copies/mL病毒群中检出0.1%的变异株的存在。以直接测序方法为金标准,该方法YMDD变异检测的灵敏度为100%、特异性为96%,诊断符合率为97.5%。该方法检测112例患者37例发生YMDD变异,阳性率为27.2%。结论:该方法能够直接检测HBV YMDD变异的类型及其在病毒群中的比例,具有快速、灵敏、准确、经济实用等优点,适合临床实验室开展拉米夫定耐药性突变的监测。
肖敏敏[8]（2007）在《3种方法检测乙型肝炎病毒YMDD变异的比较研究及临床结果分析》文中认为目的对检测乙型肝炎病毒（HBV）YMDD变异的3种方法进行灵敏度和特异性比较,并结合患者治疗前HBV DNA载量、ALT水平及免疫标志物和YMDD变异后HBVDNA载量等临床信息进行结果分析。方法分别以荧光定量PCR（FQ-PCR）、通用模板信号扩增（UT-PCR）和聚合酶链反应微板核酸杂交-酶联免疫吸附法（PCRmnh-ELISA）,对拉米夫定治疗过程中血清出现HBV DNA由阴转阳的52例慢性乙型肝炎患者,进行HBV YMDD变异检测,比较3种方法的敏感性,并对3种方法检测结果不一致的标本进行测序,比较它们的特异性。同时将治疗前HBV DNA载量、ALT水平、免疫标志物及变异后HBV DNA载量与YMDD变异结果相结合进行综合分析。结果FQ-PCR、UT-PCR和PCRmnh-ELISA对YMDD变异的检出率分别为:53.85%、48.08%、73.07%,经两两比较,FQ-PCR和UT-PCR均与PCRmnh-ELISA有明显差异（P＜0.05）,而FQ-PCR与UT-PCR无显着性差异（P＞0.1）。将检测结果不一致的17例标本进行测序,FQ-PCR、UT-PCR、PCRmnh-ELISA与测序结果的符合率分别为94.1%、70.6%、29.4%,三者之间差异有显着性（P＜0.005）。52例研究患者中,28例发生了YMDD变异,其中YIDD 17例,YVDD 7例,YIDD和YVDD混合变异4例。发生YIDD变异的患者较治疗前HBV DNA水平显着降低（P＜0.05）,发生YVDD变异的患者较治疗前HBV DNA水平差别无统计学意义（P＞0.05）。YVDD变异后的HBVDNA水平与YIDD变异后HBV DNA水平无显着性差异（P＞0.05）。YMDD变异组治疗前的ALT基础水平高于YMDD野生组治疗前水平（P＜0.01）,治疗前HBV DNA水平及HBeAg阳性率在变异组和野生组中无差别（P＞0.05）。结论①3种方法比较,FQ-PCR检测HBV YMDD变异具有较高的灵敏性和特异性,并能同时检测出野生株和变异株的混合感染,与测序结果相符,是诊断HBV YMDD变异较好的方法。UT-PCR与PCRmnh-ELISA相比,特异性较好,且能具体检测出YVDD、YIDD两种变异,与测序结果符合率较高。以上结果提示,FQ-PCR和UT-PCR法在检测HBV YMDD变异方面优于PCRmnh-ELISA法,值得临床推广应用。②PCRmnh-ELISA由于操作烦琐和较高的假阳性率,建议在方法学得以改进后再考虑临床应用。③拉米夫定治疗前ALT基础水平高可能是YMDD变异的一个易发因素。密切监控慢性乙肝患者的HBV DNA及ALT水平,有利于及时发现YMDD是否发生变异。④动态监测HBV YMDD变异情况,有助于在拉米夫定治疗过程中及时发现YMDD变异,及时调整治疗方案。
于乐成,张欣欣,陈成伟,虞福亮,姚光弼[9]（2007）在《美国专家《慢性乙型肝炎病毒感染处理流程》详细介绍》文中研究表明
石铭[10]（2008）在《乙型肝炎病毒拉米夫定耐药株变异率快速检测方法的建立及应用研究》文中进行了进一步梳理全世界有3.5亿乙肝病毒感染者。乙肝病毒（HBV）是导致肝硬化和肝癌的重要因素,60%～80%的肝癌患者是乙肝病人。随着对乙肝病毒治疗的深入研究,各种抗病毒药物应运而生。拉米夫定是有效抑制乙肝病毒复制的核苷类似物之一。但是,长时间用药会导致乙肝病毒出现YMDD区段发生变异,即HBV逆转录酶的保守序列YMDD中M（蛋氨酸）被V（缬氨酸）或I（异亮氨酸）所取代,变异后成为YVDD（rtM204V）或YIDD（rtM204I）,导致HBV对拉米夫定产生耐药,使患者体内病毒复制反弹。本研究通过设计变异位点的选择性引物及共用探针,利用荧光定量PCR技术,建立了一种快速、有效的乙肝病毒YMDD变异率的检测方法。突变毒株在病毒群体中的百分比可以根据突变株和对照的Ct值差异进行计算。包含耐药突变的质粒经过系列稀释、混合后进行检测,以及对未经拉米夫定治疗的98例慢性乙肝患者和145例拉米夫定治疗的慢性乙肝患者进行耐药突变检测,与测序方法进行对照,对结果不符的标本再进行亚克隆测序验证。并用该方法对268例经拉米夫定治疗的不同时间患者进行病毒变异率检测。对98例经拉米夫定治疗和64例经拉米夫定与干扰素a序贯治疗的e抗原阴性患者进行病毒变异率检测,验证序贯治疗的效果及其对拉米夫定变异的抑制作用。同时,对患者体内的T淋巴细胞活性及T淋巴细胞亚群情况、肝组织治疗前后病理学变化等进行了进一步分析。该方法可以在106～109拷贝/毫升HBV的血清标本中检测到0.1%的突变毒株。145例拉米夫定治疗的慢性乙肝患者中,检测到42例耐药突变株,突变比例为5～100%。6例与测序结果不符的标本突变比例为5～20%,低于测序方法的检测下限,与亚克隆测序的结果相符。98例未经拉米夫定治疗的慢性乙肝患者中有5例检测到耐药突变,变异比例为10～20%。拉米夫定治疗组的拉米夫定耐药株变异率（22.45%）显着高于序贯治疗组。实验结果表明,本研究所建立的拉米夫定耐药株变异检测方法快速灵敏,可以用于临床治疗中拉米夫定耐药变异的监测,为临床治疗方案的选择提供可靠依据。
二、YMDD变异株的监测方法及其在临床研究中的应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、YMDD变异株的监测方法及其在临床研究中的应用（论文提纲范文）
（1）HIV/HBV合并感染者经含拉米夫定的HAART治疗后YMDD变异（论文提纲范文）
| 1对象与方法 |
| 1.1研究对象 |
| 1.2实验方法 |
| 1.3统计学分析 |
| 2结果 |
| 2.1一般情况 |
| 2.2YMDD变异检测 |
| 2.3YMDD变异影响因素 |
| 3讨论 |
| 3.1YMDD检出率和变异类型 |
| 3.2YMDD变异影响因素 |
| 3.3YMDD变异株的致病性及对疾病的影响 |
（2）叶下珠复方联用ADV治疗LRHB的疗效及抗病毒免疫机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 1 中医药治疗慢乙肝进展 |
| 1.1 对慢乙肝的传统病因、病机和证治的认识 |
| 1.2 中医药抗病毒研究的进展 |
| 1.3 对核苷类药物耐药后中医研究进展 |
| 1.4 对慢性HBV携带者的中医抗病毒认识 |
| 2 叶下珠治疗慢性乙型肝炎研究进展 |
| 2.1 叶下珠属植物资源的初步调查 |
| 2.2 苦味叶下珠的生物学特征 |
| 2.3 苦味叶下珠化学分析及药理作用 |
| 2.4 基础抗病毒实验研究 |
| 2.5 临床研究 |
| 2.6 争议及其原因分析 |
| 2.7 结语与展望 |
| 3 核苷类药物治疗 |
| 3.1 核苷类药物 |
| 3.1.1 拉米夫定 |
| 3.1.2 阿德福韦酯 |
| 3.1.3 恩替卡韦 |
| 3.1.4 替比夫定 |
| 3.1.5 替诺福韦酯 |
| 3.2 核苷（酸）类药物治疗的相关问题 |
| 4 免疫调节治疗 |
| 4.1 病毒清除要靠机体免疫 |
| 4.2 病毒性肝炎的Th1/Th2免疫应答 |
| 4.3 乙型肝炎病毒感染的免疫学分类及对策 |
| 4.4 免疫治疗原则 |
| 4.5 免疫治疗展望 |
| 5 中药抗病毒免疫治疗进展 |
| 5.1 CBV免疫功能和中医辨证分型关系的研究 |
| 5.2 中医药对CHB的免疫调控作用 |
| 5.3 疏肝健脾补肾方药调节CHB免疫功能的研究进展 |
| 6 乙肝病毒感染的诊断及YMDD变异检测方法研究进展 |
| 6.1 乙肝病毒感染的诊断研究进展 |
| 6.2 HBV的基因分析技术 |
| 6.3 HBV YMDD变异检测方法的研究 |
| 第二部分 实验研究 |
| 1 下珠复方抗乙肝病毒的作用 |
| 1.1 体外抗病毒作用 |
| 1.1.1 材料和方法 |
| 1.1.5 HBsAg. HBeAg的检测 |
| 1.2 结果 |
| 2 叶下珠复方对HBV转基因小鼠的抗病毒和免疫调节作用 |
| 2.1 材料和方法 |
| 2.1.1 实验动物及分组 |
| 2.1.2 药物组成及制备 |
| 2.1.3 给药方法 |
| 2.1.4 实验步骤 |
| 2.1.5 实验内容 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 叶下珠复方对HBV Tg鼠血清HBsAg阴转率的影响 |
| 2.2.2 叶下珠复方对HBV Tg鼠血清HBV-DNA的影响 |
| 2.2.3 叶下珠复方对HBV Tg鼠肝组织病理学的影响 |
| 2.2.4 叶下珠复方对HBV Tg小鼠肝组织HBcAg免疫组化实验结果 |
| 2.2.5 叶下珠复方对HBV Tg小鼠脾淋巴细胞亚群实验的结果 |
| 2.2.6 叶下珠复方对HBV Tg小鼠脾组织上清液细胞因子的影响 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 叶下珠复方对HBV Tg鼠的抗病毒作用 |
| 2.3.2 叶下珠复方对HBV转基因Tg鼠细胞免疫功能的调节作用 |
| 2.3.3 叶下珠复方对HBV Tg鼠血清HBV DNA与脾T淋巴细胞亚群、细胞因子相关性的实验结果 |
| 3 叶下珠复方治疗CBV的疗效 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 病例选择 |
| 3.1.2 治疗措施和疗程 |
| 3.1.3 观察指标 |
| 3.1.4 疗效诊断 |
| 3.1.5 统计学处理 |
| 3.1.6 随机分配方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 入组患者基线情况 |
| 3.2.2 治疗前后血清HBV标志的变化 |
| 3.2.3 治疗前后肝功能(ALT、AST、A/G、SB)复常情况 |
| 3.2.4 疗效 |
| 3.2.5 YMDD基因变异情况 |
| 3.2.6 讨论 |
| 4 叶下珠复方联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药性肝炎(LRHB)的疗效 |
| 4.1 对象和方法 |
| 4.1.1 病例选择 |
| 4.1.2 治疗措施和疗程 |
| 4.1.3 观察指标 |
| 4.1.4 疗效判断 |
| 4.1.5 统计学处理 |
| 4.1.6 随机分配方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 入院患者基线情况 |
| 4.2.2 治疗前后血清HBV标志的变化 |
| 4.2.3 治疗前后肝功能复常情况 |
| 4.2.4 疗效 |
| 4.2.5 3组疗前后T细胞亚群均值变化 |
| 4.2.6 3组治疗前后NK细胞、IL-2均值比较 |
| 4.2.7 3组治疗前后HBV-DNA与免疫功能相关性研究 |
| 4.2.8 3各实验组治疗前后血清HBV-DNA与免疫功能指标的相关性研究结果 |
| 4.5 讨论 |
| 全文结论 |
| 主要创新点 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 缩略词表 |
| 附录1 药物对HBV Tg鼠脾T淋巴细胞亚群的影响变化图 |
| 附录2 药物对HBV Tg鼠肝组织病理学的影响病理图片 |
| 附录3 叶下珠复方联合ADV治疗拉米夫定耐药性肝炎前后T细胞亚群变化图 |
| 致谢 |
（3）拉米夫定治疗慢性乙型肝炎YMDD变异检测及分析（论文提纲范文）
| 目录 |
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 主要仪器、试剂及试剂配制 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.4 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 两种检测方法结果比较 |
| 3.2 单用拉米夫定治疗后出现应答不佳患者分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 PCR荧光法和PCR反向点杂交法的比较 |
| 4.2 单用拉米夫定出现应答不佳的思索 |
| 5 小结 |
| 6 创新性 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（5）拉米夫定耐药的临床与病毒学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章:研究背景 |
| 1、概述 |
| 2、NAs耐药的机制 |
| 3、HBV耐药突变的命名 |
| 4、NAs耐药临床结局与救援治疗 |
| 5、YMDD变异与拉米夫定耐药 |
| 第二章:停止拉米夫定治疗后YMDD变异的逆转 |
| 1、材料与方法 |
| 2、结果 |
| 3、讨论 |
| 第三章:停止拉米夫定治疗后YMDD变异株的克隆演化 |
| 1、病例来源 |
| 2、实验方法:见第二章 |
| 3、结果 |
| 4、讨论 |
| 第四章:阿德福韦酯单药和联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效比较 |
| 1、资料与方法 |
| 2、结果 |
| 3、讨论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 致谢 |
| 统计学证明 |
（6）福建地区慢性乙肝患者HBV聚合酶区rtM204和rtN236位点自然变异株调查分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
（7）Taqman MGB探针分型技术检测HBV YMDD变异及其临床应用（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 原理 |
| 1.2病例选择 |
| 1.3 仪器 |
| 1.4 材料 |
| 1.5 序列直接测定法检测YMDD变异 |
| 1.6 Taqman MGB探针分型技术荧光定量PCR操作方法 |
| 1.6.1 HBV DNA提取 |
| 1.6.2 反应体系配制 |
| 1.6.3 PCR扩增 |
| 1.6.4 结果判断 |
| 1.7 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 扩增反应的灵敏度和特异性 |
| 2.2 突变株比例检测灵敏度 |
| 2.3 临床标本检测 |
| 2.4 对比试验 |
| 3 讨论 |
（8）3种方法检测乙型肝炎病毒YMDD变异的比较研究及临床结果分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 附录一:个人简历 |
| 专业进修 |
| 科研及获奖情况 |
| “三新”项目开展情况 |
| 发表文章 |
| 附录二:致谢 |
| 附录三:综述一 |
| 附录四:综述二 |
（10）乙型肝炎病毒拉米夫定耐药株变异率快速检测方法的建立及应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 引言 |
| 1 乙肝病毒YMDD变异检测及治疗进展 |
| 1.1 病毒基因组 |
| 1.1.1 双链 |
| 1.1.2 粘性末端 |
| 1.2 基因组成 |
| 1.2.1 S-ORF |
| 1.2.2 C-ORF |
| 1.2.3 X-ORF |
| 1.2.4 P-ORF |
| 1.2.5 结构特点 |
| 1.3 HBV致病机理 |
| 1.3.1 HBV感染早期的病毒复制与固有免疫 |
| 1.3.2 HBV感染早期的病毒复制与适应性免疫 |
| 1.3.3 慢性HBV感染的病毒动力学 |
| 1.3.4 慢性HBV感染的免疫动力学——适应性免疫的削弱 |
| 1.4 临床诊断 |
| 1.4.1 慢性乙型肝炎 |
| 1.4.2 乙型肝炎肝硬化 |
| 1.4.3 携带者 |
| 1.4.4 隐匿性慢性乙型肝炎 |
| 1.5 乙型肝炎的治疗进展 |
| 1.5.1 免疫增强剂 |
| 1.5.2 核苷(酸)类似物治疗 |
| 1.5.3 免疫调节治疗 |
| 1.5.4 治疗性疫苗 |
| 1.5.5 基因疗法 |
| 1.5.6 抗体性药物 |
| 1.5.7 其他抗病毒药物及中药治疗 |
| 1.6 抗病毒治疗的推荐意见 |
| 1.6.1 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 |
| 1.6.2 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 |
| 1.6.3 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 |
| 1.6.4 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 |
| 1.6.5 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 |
| 1.6.6 肝移植患者 |
| 1.6.7 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗推荐意见 |
| 1.7 治疗的总体目标 |
| 1.7.1 抗病毒治疗的一般适应症 |
| 1.7.2 抗病毒治疗的应答 |
| 1.8 拉米夫定耐药株(YMDD)变异检测方法进展及与病毒基因型的关系 |
| 1.8.1 乙肝病毒YMDD变异 |
| 1.8.2 变异检测方法 |
| 1.8.3 YMDD变异与病毒基因分型 |
| 1.9 本研究的设计思路、工作内容及安排 |
| 1.9.1 方法学建立 |
| 1.9.2 应用所建立的方法监测拉米夫定治疗过程中的耐药突变 |
| 1.9.3 将所建立的方法应用于序贯治疗研究 |
| 1.10 参考文献 |
| 2 乙型肝炎病毒拉米夫定耐药株变异率快速检测方法建立 |
| 2.1 材料和试剂 |
| 2.1.1 标本来源 |
| 2.1.2 试剂与仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 血清HBV DNA的提取 |
| 2.2.2 质粒控制 |
| 2.2.3 引物及探针设计 |
| 2.2.4 病毒变异率计算 |
| 2.2.5 DNA序列测定 |
| 2.2.6 HBV亚克隆 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.3.1 引物与探针的特异性 |
| 2.3.2 检测的敏感度与检测限 |
| 2.3.3 错配实验 |
| 2.3.4 实时荧光PCR结果与测序对比 |
| 2.3.5 YMDD部分测序结果 |
| 2.3.6 检测时间 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 2.6 参考文献 |
| 3 拉米夫定耐药株变异率的快速检测之应用一:慢性乙肝患者拉米夫定耐药突变的临床诊断 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 标本来源 |
| 3.1.2 试剂与仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 血清HBV DNA提取 |
| 3.2.2 血清HBV DNA定量测定 |
| 3.2.3 拉米夫定耐药株的检测 |
| 3.2.4 统计学处理 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 不同治疗时间血清HBV DNA阳性率变化 |
| 3.3.2 拉米夫定治疗过程中的YMDD变异分析 |
| 3.3.3 YMDD突变病毒株占病毒群体的比例 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 结论 |
| 3.6 参考文献 |
| 4 拉米夫定耐药株变异率的快速检测之应用二:拉米夫定与干扰素a序贯治疗e抗原阴性中国患者变异率 |
| 4.1 材料和试剂 |
| 4.1.1 标本来源 |
| 4.1.2 试剂与仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 患者分组 |
| 4.2.2 YMDD变异检测 |
| 4.2.3 HBV DNA检测及ALT水平检测 |
| 4.2.4 乙肝表面标志物检测 |
| 4.2.5 病毒基因分型 |
| 4.2.6 肝组织病理学检测 |
| 4.2.7 外周血T淋巴细胞AgNORs(嗜银蛋白含量)检测 |
| 4.2.8 外周血T淋巴细胞亚群绝对值检测 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.3.1 患者基本状况 |
| 4.3.2 拉米夫定耐药株检测结果 |
| 4.3.3 生物化学应答 |
| 4.3.4 病毒学应答 |
| 4.3.5 肝组织变化 |
| 4.3.6 拉米夫定组与序贯治疗组嗜银蛋白(AgNORs I.S%)含量变化 |
| 4.3.7 拉米夫定组与序贯治疗组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群绝对值变化 |
| 4.3.8 病毒基因分型与YMDD变异关系研究 |
| 4.3.9 不良反应 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 结论 |
| 4.6 参考文献 |
| 5 结论与展望 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 展望 |
| 论文创新点 |
| 攻读博士学位期间发表学术论文情况 |
| 致谢 |
四、YMDD变异株的监测方法及其在临床研究中的应用（论文参考文献）
- [1]HIV/HBV合并感染者经含拉米夫定的HAART治疗后YMDD变异[J]. 兰青,韦嘉,范晶华,游晶,刘怀鄂,周菊. 昆明医科大学学报, 2015(06)
- [2]叶下珠复方联用ADV治疗LRHB的疗效及抗病毒免疫机制的研究[D]. 朱明添. 广州中医药大学, 2012(09)
- [3]拉米夫定治疗慢性乙型肝炎YMDD变异检测及分析[D]. 胡晓武. 安徽医科大学, 2012(02)
- [4]拉米夫定耐药变异株的检测及其在临床研究中的应用[J]. 肖敏敏,黄升海. 国际病毒学杂志, 2010(03)
- [5]拉米夫定耐药的临床与病毒学研究[D]. 吴超飞. 南方医科大学, 2010(04)
- [6]福建地区慢性乙肝患者HBV聚合酶区rtM204和rtN236位点自然变异株调查分析[D]. 杨惠安. 福建医科大学, 2010(01)
- [7]Taqman MGB探针分型技术检测HBV YMDD变异及其临床应用[J]. 胡荣盛,徐亚丽. 实用医学杂志, 2009(18)
- [8]3种方法检测乙型肝炎病毒YMDD变异的比较研究及临床结果分析[D]. 肖敏敏. 安徽医科大学, 2007(05)
- [9]美国专家《慢性乙型肝炎病毒感染处理流程》详细介绍[J]. 于乐成,张欣欣,陈成伟,虞福亮,姚光弼. 肝脏, 2007(S1)
- [10]乙型肝炎病毒拉米夫定耐药株变异率快速检测方法的建立及应用研究[D]. 石铭. 大连理工大学, 2008(08)